Science:肠道菌群调控二型糖尿病的新机制及干预方法
文章发布于:2023-09-25 07:51:42
生命科学联合中心乔杰教授、雷晓光教授团队与合作者北大医学部基础医学院/北京大学第三医院医学创新研究院姜长涛教授团队、美国国立卫生研究院Frank Gonzalez团队以及首都医科大学朝阳医院王广团队合作,于2023年8月4日在Science杂志在线发表了题为Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target的研究论文,首次提出了肠道菌源宿主同工酶(Microbial-host-isozyme,MHI)新概念,发现菌源宿主同工酶在肠道中的广泛存在,可以模拟宿主酶的功能,并参与疾病的发生发展。其中,菌源DPP4是一种重要的同工酶,可以在肠屏障损伤条件下进入肠组织,降解宿主活性GLP-1,诱导糖耐量异常。宿主DPP4抑制剂西格列汀无法有效抑制菌源DPP4活性,是西格列汀临床治疗响应性个体差异大的重要原因。进一步,通过高通量药物筛选以及深入的功能验证,研究团队发现了首个对菌源DPP4具有高活性和强选择性的小分子抑制剂Daurisoline-d4,可以通过特异性抑制菌源DPP4,改善糖耐量异常。
图1. 工作摘要图
DPP4抑制剂西格列汀在临床上广泛用于2型糖尿病的治疗,是2021年全球销量第二的抗糖尿病小分子药物。然而,西格列汀的治疗效果具有较大的个体差异,临床研究发现,西格列汀对约40%的患者无法发挥有效降糖作用,其机理尚未阐明。菌源DPP4是否有可能在其中发挥了一定作用?利用酶活抑制实验及西格列汀与菌源DPP4的共结晶分析,研究人员发现目前西格列汀等针对人DPP4开发的治疗药物对菌源DPP4的抑制作用较弱。研究人员进一步招募了57名初诊2型糖尿病患者进行了为期3个月的西格列汀干预研究,与此前报道一致,不同患者对西格列汀干预的疗效具有较大的个体差异。基于多组学关联分析、菌群移植、噬菌体靶向干预实验,研究人员发现多形拟杆菌产生的btDPP4介导了西格列汀的临床响应性,为西格列汀临床响应性个体差异的提供了分子机理与作用靶点。
上述结果提示菌源DPP4是2型糖尿病的新型菌源治疗靶点。因此,研究人员建立了靶向菌源DPP4的高通量药物筛选体系,通过对约11万个小分子化合物的高通量药物筛选,发现了传统中药北豆根中活性成分天然产物蝙蝠葛苏林碱daurisoline (Dau) 具有最强的菌源DPP4抑制活性,而对宿主DPP4没有抑制作用。经过进一步的化合物结构改造与活性评价,研究人员确定了蝙蝠葛苏林碱的衍生物Dau-d4是一种强效高选择性的菌源DPP4抑制剂,并且通过晶体结构解析揭示了Dau-d4特异性地抑制菌源DPP4而对宿主DPP4无抑制作用的结构基础。Dau-d4可以通过抑制菌群DPP4来改善糖耐量,同时,Dau-d4对肠道共生菌的生长与组成则没有明显影响,这些结果表明,Dau-d4可以在不干扰菌群整体功能的条件下,特异性靶向菌源DPP4,有效改善小鼠糖代谢紊乱。
图3. 高通量筛选发现菌源DPP4特异性抑制剂
肠道菌群调控代谢性疾病的分子机制与靶向干预研究不仅是代谢性疾病研究的重要方向,同时也是肠道菌群领域进入精准化、靶向性研究阶段的关键环节,本工作提出了肠道菌源宿主同工酶全新概念,以此为基础探索了菌源宿主同工酶在代谢性疾病的发病及治疗过程中的重要作用,并构建了“靶点发现—机制验证—药物筛选—疗效验证”的全链条研究体系,为后续基础研究与临床治疗提供了新的研究思路与方向。解析肠道菌源酶的功能和在代谢性疾病中的作用,有望实现特异性调控菌株功能且不影响菌群组成,从而为靶向肠道菌群的代谢性疾病精准化治疗带来新的突破。
姜长涛教授、乔杰教授、雷晓光教授、Frank Gonzalez研究员与王广教授为本文的共同通讯作者;北京大学医学部基础医学院博士后汪锴、北京大学医学部基础医学院2015级基础八年制博士生张志威、北京大学第三医院杭婧副研究员、首都医科大学朝阳医院刘佳教授以及北京大学化学学院博士研究生郭富生为本文的共同第一作者。
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